DB Longley et al. Nature Review Cancer, 2003 ;3 :330-38.
Apparu en 1957, le 5-FU reste une drogue centrale dans les protocoles de chimiothérapie que nous utilisons quotidiennement. Cette revue nous retrace l’historique du 5-FU en rappelant ses mécanismes d’action, sa biomodulation et surtout les déterminants de la résistance à cette molécule.
- L’expression élevée de la Thymidilate synthétase (TS) due à un génotype TSER*3 homozygote de son promoteur, de même que celle de la dipyrimidine déshydrogénase (DPD) sont maintenant des facteurs de résistance au 5-FU bien établis .
- Le rôle de l’expression de la thymidine phosphorylase est moins clair car cette enzyme semble à la fois être responsable d’une plus grande efficacité du 5-FU mais aussi être un facteur angiogénique associé à des tumeurs plus agressives. Une étude récente montre que l’évaluation combinée de ces trois marqueurs pourrait permettre de prédire avec une bonne précision la réponse tumorale au 5-FU. L’existence d’une instabilité des séquences microsatellites retrouvée dans 90-95% des tumeurs HNPCC et 10-15% des tumeurs sporadiques, ainsi que le rôle de p53 dans la sensibilité au 5-FU restent aujourd’hui débattus. Dans la dernière partie de cet article les auteurs abordent l’apport des nouvelles bio-technologies (DNA/RNA micro-arrays, protéomique) dans l’évaluation de la sensibilité des tumeurs au 5-FU. Il soulignent que ces nouvelles approches ont confirmées l’importance d’enzymes comme la DPD ou la TS, mais aussi permis d’identifier de nouveaux intervenants comme FAS ou MDR-3 et 4. Ils rappellent que la force de ces nouvelles approches est de pouvoir analyser un grand nombre de gènes en un temps, mais que cela doit aussi conduire à des études de confirmation ( in-vitro et in-vivo ) quand à la pertinence de ces nouveaux marqueurs. Il ne peuvent être en effet, que le fait d’association fortuite comme dans le cas de YES1 dont la valeur pronostique n’est due qu’à sa proximité génétique avec le gène de la TS.
- Une revue bien faite qui permet de se remettre les idées au clair sur un sujet touffu et parfois difficile à aborder.