La prise en charge d’un patient atteint de MICI fait intervenir de très nombreux paramètres liés à la forme de la maladie et au patient lui-même.
Elle relève toujours d’une démarche complexe et adaptée au cas particulier de chaque individu. Les stratégies thérapeutiques sont multiples.
Nous ne pouvons aborder dans ce chapitre que les données générales de la conduite thérapeutique. Toutes ces données ne sont pas forcément applicables à la lettre à votre cas particulier.
Ces informations sont néanmoins importantes pour comprendre votre traitement et éventuellement questionner utilement votre médecin traitant.
LES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LES MICI
Cinq catégories de médicaments sont utilisées pour le traitement de base des MICI.
Ce sont : les salicylés, les corticoïdes*, les immunosuppresseurs, les biothérapies et les antibiotiques. Toutes ont prouvé leur efficacité dans des indications spécifiques, mais il existe une grande variabilité d’efficacité selon les individus.
Les salicylés
Le chef de file le plus ancien est représenté par la sulfasalazine actuellement peu utilisé. Le risque d’effets indésirables associés à ce médicament (intolérance digestive et réaction allergique) a conduit à rechercher des dérivés aussi efficaces et mieux tolérés. Il s’agit principalement de la mésalazine et de l’olsalazine appelés dérivés « 5-ASA ».
Les 5-ASA sont essentiellement efficaces dans la RCH. Les indications anciennes dans la maladie de Crohn sont maintenant très limitées.
Ils existent sous forme de comprimés, certains sous forme de granulés, de lavements ou de suppositoires.
La tolérance des dérivés 5-ASA est, en général, bonne. La surveillance du traitement est simple avec un bilan biologique tous les 6 mois. L’utilisation au long cours de ces médicaments est sans problème.
La cortisone* et les corticoïdes*
Point de passage quasi obligatoire à un moment ou à un autre de l’évolution de la maladie, la corticothérapie a mauvaise réputation. Elle fait craindre la survenue d’effets gênants (prise de poids, bouffissure du visage, élévation de la tension artérielle, intolérance aux sucres, troubles de l’humeur, troubles endocriniens et osseux). Il est toutefois parfaitement possible de minimiser ces complications grâce à des conseils diététiques simples (diminution du sucre par exemple), et à une surveillance régulière du traitement qui permet de dépister tôt un éventuel effet indésirable et de le corriger.
Les corticoïdes* sont prescrits selon les besoins :
- sous forme injectable,
- par voie orale sous forme de comprimés,
- localement sous forme de lavements ou de mousse rectale.
Le traitement est habituellement débuté à doses élevées, puis les posologies sont progressivement diminuées. Dans le cas où un traitement prolongé est nécessaire, une dose minimale efficace sera déterminée. La tendance actuelle est de faire des traitements d’attaque courts. Il n’y a plus d’indication de corticothérapie au long cours compte tenu des effets secondaires.
À SAVOIR
Dans tous les cas, un traitement corticoïde ne doit pas être brutalement interrompu. L’arrêt du traitement, surtout si celui-ci a été prolongé, nécessite une réduction très progressive des doses.
Par ailleurs, la prise de corticoïdes* doit systématiquement être signalée au médecin avant toute prescription, notamment en cas d’accident ou de maladie infectieuse intercurrente.
Il y a finalement peu de contre-indications à la prescription d’un corticoïde. Celles-ci sont surtout liées aux effets secondaires. Dans tous les cas les corticoïdes* nécessitent une surveillance médicale. La prescription associée d’un traitement pour prévenir l’ostéoporose induite par les corticoïdes* est à envisager en cas de traitement prolongé.
Les immunosuppresseurs (IS)
Les médicaments qui diminuent les réactions du système immunitaire, ou immunosuppresseurs et ceux qui empêchent la multiplication cellulaire (antimitotiques) sont de plus en plus utilisés dans les MICI. Il s’agit principalement des thiopurines et du méthotréxate. Habituellement utilisés dans le traitement des greffes ou dans certains cancers, leur prescription dans les MICI peut inquiéter le patient. Ils sont la base du traitement d’entretien de la maladie de Crohn, et de la rectocolite hémorragique. Ils ont un délai d’action de quelques mois avant leur pleine efficacité.
L’utilisation d’immunosuppresseurs impose une surveillance régulière de certains paramètres sanguins (numération globulaire, bilan hépatique). Sous traitement il ne faudra pas réaliser de vaccination utilisant des vaccins vivants atténués (varicelle, oreillons, rougeole, rubéole, tuberculose, fièvre jaune).
La ciclosporine
La ciclosporine est un inhibiteur de la calcineurine. Elle agit en bloquant la synthèse de l’interleukine 2, inhibant ainsi l’activation et la prolifération des lymphocytes T et la synthèse de cytokines pro-inflammatoires.
La ciclosporine est un immunosuppresseur largement utilisé chez les patients ayant une transplantation d’organe. Il est aussi employé dans des poussées sévères de rectocolite hémorragique en cas de résistance où de contre-indication aux corticoïdes intraveineux et si une intervention chirurgicale n’est pas indispensable en urgence.
L’efficacité de la ciclosporine est bien établie dans les poussées sévères cortico-résistantes de rectocolite hémorragique. Elle permet d’éviter la chirurgie dans 70 à 80 % des cas à 3 mois.
De nouvelles classes thérapeutiques dites petites molécules…
Comme les anti-JAK vont bientôt être commercialisées dans les MICI avec une efficacité thérapeutique proche des biothérapies. L’inhibition de la voie de signalisation JAK- STAT permet de bloquer la production de cytokines pro-inflammatoires dont le TNFα, de bloquer d’autres voies de l’inflammation et de réguler l’immunité innée et adaptative.
Ces médicaments auront une efficacité plus rapide que les immunosuppresseurs classiques et seront sous forme orale. Ils seront probablement réservés à des patients en échec ou contre indiqués à une biothérapie.
Les biothérapies
C’est l’emploi thérapeutique de produits dérivés des substances présentes dans l’organisme vivant. Cette nouvelle classe médicamenteuse datant de 2000 pour les produits les plus anciens a révolutionné la prise en charge des MICI en permettant d’obtenir des rémissions chez des patients sévères.
Il existe aujourd’hui plusieurs classes thérapeutiques : anti-TNF, anti-intégrine et anti-interleukine. La première classe thérapeutique développée a été les anti-TNF avec comme premier médicament l’infliximab en 1999. Il existe aujourd’hui plusieurs anti-TNF indiqués dans les MICI : l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab (pas d’AMM en France).
Les anti-TNF sont des anticorps monoclonaux produits grâce à la biotechnologie pour neutraliser de façon spécifique le TNFα une protéine produite en excès au cours de la maladie de Crohn et la RCH. Le TNF alpha est un élément clé du processus inflammatoire. Il est produit par les cellules de l’organisme et favorise l’inflammation, en participant à la lutte contre certaines infections.
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (mi-humain 75%, mi-souris 25%) dirigé contre le TNF alpha. Il est administré par perfusion courte. Il reste présent dans l’organisme pendant 2 à 3 mois, avant d’être détruit.
Les effets secondaires sont dominés par les infections, rarement sévères (toutefois des précautions particulières vis-à-vis de la tuberculose sont indispensables), et les réactions d’hypersensibilité (l’immunisation anti-chimérique les favorise, et favorise les échappements au traitement). L’association des immunosuppresseurs à l’infliximab est habituelle pour réduire cette immunisation (on parle de combothérapie).
L’adalimumab et le golimumab sont des anticorps monoclonaux humains produits grâce à la biotechnologie pour neutraliser de façon spécifique le TNFα. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d’origine humaine et cet anticorps est humanisé à 100%. Lorsque l’on effectue une injection d’adalimumab ou de golimumab, celui-ci reste présent dans l’organisme pendant 2 à 3 mois avant d’être détruit.
Ces derniers anti-TNF se font par voie sous-cutanée. Ils ont les mêmes effets secondaires que l’infliximab en dehors des phénomènes d’immunisation.
Tous les anti-TNF n’ont pas une AMM dans la maladie de Crohn. La place des anti-TNF dans la stratégie thérapeutique des MICI est souvent en seconde ligne en échec des immunosuppresseurs classiques et/ou de la corticothérapie, mais dans certaines circonstances de maladies graves ou compliquées, ils peuvent être utilisés en première ligne de la maladie de Crohn ou de la RCH.
Les anti intégrines
Le vedolizumab (Entyvio®) agit en bloquant l’intégrine α4-β7 qui est une molécule permettant l’acheminement de cellules de l’immunité – les lymphocytes – au niveau des tissus inflammatoires du tube digestif au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique.
Au cours d’une MICI le recrutement de ces cellules est anormalement élevé ce qui amplifie et perpétue l’inflammation intestinale. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 qui neutralise de façon spécifique l’intégrine α4-β7 humaine.
Cet anticorps produit grâce à la biotechnologie est humanisé à 100 %. Après une injection de vedolizumab, le produit reste présent dans l’organisme pendant 3 à 4 mois avant d’être éliminé.
Au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique, l’efficacité du vedolizumab a été démontrée chez l’adulte, par des études qui l’ont comparé à un placebo. En 2014, le vedolizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France et en Europe pour ces deux maladies :
- Lors des poussées modérées à sévères chez les patients adultes atteints d’une maladie de Crohn non contrôlée, malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immunosuppresseurs) et/ou les anticorps anti-TNFα (ou bien en cas d’impossibilité de recourir à ces médicaments du fait d’effets secondaires),
- lors des poussées modérées à sévères chez les patients adultes atteints d’une rectocolite hémorragique non contrôlée, malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immunosuppresseurs) et/ou les anticorps anti-TNFα (ou bien en cas d’impossibilité de recourir à ces médicaments du fait d’effets secondaires).
Les Anti-Interleukines
L’ustékinumab (Stélara®) est un anticorps monoclonal bivalent conçu pour se lier à deux cytokines (molécules messagères) du système immunitaire, appelées interleukine-12 (IL-12) et interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines interviennent dans l’inflammation intestinale et d’autres processus à l’origine des lésions de la maladie de Crohn. En bloquant ces interleukines, l’ustékinumab réduit l’activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie.
L’ustekinumab est produit par la « technique de l’ADN recombinant » c’est-à-dire à partir de cellules dans lesquelles un gène (ADN) a été introduit afin de produire des anticorps anti IL-12 et anti IL-23 par les cellules. Ce traitement a démontré son efficacité sur les symptômes de la maladie de Crohn dans des études de grande ampleur chez des patients en échec (CERTIFI, UNITI 2), et chez des patients naïfs (UNITI 2) d’anti-TNF.
L’ustékinumab est indiqué depuis novembre 2016 dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les adultes en échec à l’infliximab, à l’adalimumab et au védolizumab, ou qui sont intolérants, ou qui ont une contre-indication à ces traitements. Pour l’instant, il existe des données préliminaires sur l’efficacité de l’ustékinumab dans la rectocolite hémorragique et ce traitement n’a pas encore d’AMM dans cette indication, mais il semble être efficace également dans cette pathologie.
Les anti-TNF sont les biothérapies de première ligne dans la stratégie thérapeutique des MICI. Les anti-TNF sont prescrits en échec des immunosuppresseurs, mais dans certaines circonstances de maladies graves ou compliquées, ils peuvent être utilisés en première ligne de la maladie de Crohn ou de la RCH.
Les autres biothérapies anti-intégines (vedolizumab) et anti-interleukine (ustékinumab) sont réservés en France aux échecs ou contre indications des anti TNF.
Avant de débuter une biothérapie, il est important de réaliser un bilan pré-thérapeutique afn de rechercher l’absence de contre indication et de vérifer son calendrier vaccinal, car certains vaccins seront contre indiqués durant le traitement ou d’autres recommandés. Pendant le traitement, il est également important d’avoir une surveillance régulière clinique et biologique.
Les antibiotiques
Ils sont parfois un traitement d’appoint des MICI. Deux d’entre eux occupent une place particulière dans la prise en charge des localisations ano-rectales de la maladie de Crohn, ce sont le métronidazole et la ciprofloxacine. Le métronidazole est également le traitement de base de la pochite (inflammation du réservoir iléal après résection chirurgicale colique complète).
- Il est quelquefois responsable d’un certain inconfort (goût métallique dans la bouche, intolérance digestive) ; exceptionnellement de troubles neurologiques (qui disparaissent à l’arrêt du traitement).
- La ciprofloxacine comporte également quelques inconvénients (notamment pour les tendons).
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES :
LE TRAITEMENT DE LA POUSSÉE ET LE TRAITEMENT D’ENTRETIEN
Un objectif thérapeutique : la cicatrisation muqueuse
Schématiquement, on distingue le traitement de la poussée ou maladie active visant à mettre le plus rapidement possible le tube digestif au repos et à obtenir une rémission clinique et endoscopique, et le traitement d’entretien visant à maintenir le plus longtemps possible cette rémission profonde afin de prévenir les rechutes et les complications.
Les divers médicaments peuvent être utilisés seuls, en association, ou être combinés à d’autres modalités thérapeutiques non médicamenteuses (nutrition – chirurgie).
Le choix du médicament, son mode d’administration et les doses proposées, sont fonction de l’étendue des lésions, de l’intensité de la poussée, du profil évolutif de la maladie. Comme dans toute prescription, votre médecin se fonde sur l’équilibre-bénéfice/risque du traitement.
L’objectif des traitements actuels est d’obtenir une rémission profonde c’est-à-dire une rémission clinique associée à une rémission endoscopique (ou cicatrisation muqueuse) et une rémission biologique (disparition du syndrome inflammatoire).
Cet objectif n’est pas toujours atteint. Il est parfois nécessaire d’intensifier les traitements ou de changer de thérapeutique pour obtenir une meilleure réponse aux traitements.
Une attention particulière est portée également sur les symptômes ressentis par les patients (appelés PRO pour Patient Reported Outcomes) afin de moduler les traitements.
Les objectifs fixés de rémissions clinique et endoscopique nécessitent souvent une surveillance rapprochée des malades et une évaluation fréquente de la maladie pour juger de l’efficacité des traitements et proposer une optimisation (adaptation) thérapeutique.
Dans la rectocolite hémorragique
Le traitement des poussées
Le traitement de base est les 5-ASA, famille des salicylés à forte dose et souvent de façon combinée per os et localement.
Les corticoïdes* sont utilisés si les 5 ASA ne suffisent pas à contrôler la poussée, ou d’emblée dans les formes graves. Le dosage est élevé en début de traitement puis progressivement diminué.
Le choix de la voie d’administration de ces médications dépend de la localisation des lésions : la voie rectale (suppositoires, lavements) est utilisable pour des lésions basses, la voie orale est indispensable pour des lésions hautes ou très étendues.
Certains antibiotiques peuvent être utiles en traitement d’appoint.
Les anti-TNF peuvent être proposés en cas de maladie active, corticorésistante et/ou en échec des IS ou en cas de colite aiguë grave pour l’infliximab.
La ciclosporine peut être utilisée également en cas de colite aiguë grave à la place de l’Infliximab.
L’Entyvio (vedolizumab) sera proposé en cas d’échec d’un traitement anti-TNF hors colite grave ou en cas de contre-indication.
Les nouvelles molécules anti-JAK auront bientôt des AMM dans la RCH et probablement dans la maladie de Crohn. L’ustékinumab pourrait avoir également une AMM dans la RCH ; des études ont montré son efficacité.
Le traitement d’entretien
La base du traitement d’entretien de la RCH reste les 5-ASA par voie générale. Les formes purement rectales de la maladie peuvent bénéficier d’un traitement local par suppositoires, par lavements. La prise régulière de 5-ASA pourrait également limiter les risques de cancer colique.
En cas d’échec des salicylés, les immunosuppresseurs (azathioprine) sont indiqués en cas de poussées itératives ou de rechutes dès la diminution ou l’arrêt des corticoïdes* (on parle de cortico-dépendance).
Les anti-TNF peuvent être proposés en cas d’échec des traitements précédents. Il est possible également de changer d’anti-TNF en cas d’échec ou de perte d’effet du produit. Les anti-TNF peuvent être prescrits parfois en association avec un IS (thiopurine ou MTX).
L’Entyvio (vedolizumab) sera proposé en cas d’échec d’un traitement anti-TNF ou en cas de contre-indication.
Les nouvelles molécules anti-JAK auront bientôt des AMM dans la RCH et probablement dans la maladie de Crohn. L’ustékinumab pourrait avoir également une AMM dans la RCH ; des études ont montré son efficacité.
De façon générale, si un traitement par biothérapie a permis la mise en rémission de la maladie, il sera maintenu en traitement d’entretien jusqu’à une éventuelle perte d’efficacité ou d’une décision médicale partagée de désescalade thérapeutique.
Dans la maladie de Crohn
Le traitement des poussées
Le traitement de base repose sur la corticothérapie, utilisée seule ou en association avec les autres thérapeutiques. L’habitude en France est de débuter le traitement avec de fortes doses de corticoïdes* qui sont ensuite progressivement diminuées par paliers dès la disparition des symptômes (rémission de la maladie) jusqu’à l’arrêt.
Dans la forme particulière d’une atteinte iléale et colique droite minime à modérée de maladie de Crohn, le traitement par corticoïde de type budésonide peut être utilisé. Sa tolérance au long cours est souvent meilleure avec moins d’effets systémiques.
Parmi les autres possibilités, en cas de poussée modérée à sévère avec des patients cortico résistants ou présentant des facteurs de gravité ou d’évolution péjorative un traitement par anti-TNF peut être initié.
En cas d’échec ou de contre-indication à un traitement par anti-TNF, le védolizumab ou l’ustékinumab pourront être proposés.
Le traitement d’entretien de la maladie de Crohn en rémission
La base du traitement d’entretien sont les immunosuppresseurs indiqués en cas de poussées itératives ou de rechutes dès la diminution ou l’arrêt des corticoïdes*.
Le budésonide peut-être prescrit chez les patients corticodépendants en l’attente de l’efficacité du traitement par immunosuppresseur.
Les anti-TNF peuvent être proposés en mono ou combothérapie en cas d’échec des traitements immunosuppresseurs.
En cas d’échec, de perte d’effet (échappement) ou de contre indication à un traitement par anti-TNF, le vedolizumab ou l’ustékinumab pourront être proposés.
De façon générale, si un traitement par biothérapie a permis la mise en rémission de la maladie, il sera maintenu en traitement d’entretien jusqu’à une éventuelle perte d’efficacité ou d’une décision médicale partagée de désescalade thérapeutique.
LES PROMESSES DES ANNÉES À VENIR
La meilleure connaissance acquise au cours des dernières années sur les mécanismes de l’inflammation intestinale, et sur ses médiateurs a conduit à de réels progrès avec :
Les biothérapies ciblées
Les nouveaux immunosuppresseurs dits « petites molécules » :
Les petites molécules représentent probablement la seconde révolution thérapeutique dans les MICI près de 20 ans après le début des biothérapies. Elles présentent de nombreux avantages : administration par voie orale, absence d’immunogénicité, et efficacité à la fois chez les patients naïfs des anti-TNF et ceux en échec de ces traitements.
Les inhibiteurs de Janus kinases (JAK) et les modulateurs des récepteurs des sphingosines -1-phosphate (S1P) sont les molécules au stade le plus avancé du développement clinique. Le tofacitinib (anti-JAK) est déjà commercialisé en rhumatologie pour la Polyarthrite rhumatoïde et aura prochainement une AMM pour la RCH. Les inhibiteurs spécifiques de JAK1 (filgotinib et upadacitinib) ont donné des résultats très prometteurs dans les essais de phase II dans la maladie de Crohn.
Les modulateurs de sphingosine-1-phosphate 1 (S1P) (ozanimod) sont les petites molécules au stade de développement clinique avancé, avec déjà des résultats encourageants dans les essais de phase II dans la RCH.
L’aprémilast est une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la phosphodiestérase de type 4 (PDE4) et montre aussi des résultats encourageants dans les essais de phase II dans la RCH.
Probiotiques (cf. chapitre alimentation)
Ce sont des bactéries « bénéfiques » rééquilibrant la flore intestinale et ayant une action immunomodulatrice. Certains probiotiques ont montré une efficacité dans le traitement et le maintien en rémission de la pochite et de RCH minimes.
L’étude exhaustive par de nouvelles méthodes (dites métagénomiques) de la flore bactérienne dans la maladie de Crohn a confirmé et identifié un déséquilibre de cette flore, ceci pourra aider à la mise au point de probiotiques plus efficaces. Néanmoins à ce jour, il n’existe pas de probiotique véritablement spécifique des MICI.
Amélioration de l’existant
Une cible moléculaire des 5-ASA, le PPAR gamma a été récemment identifiée laissant entrevoir la possibilité de synthèse de molécules plus actives.
Le dosage des dérivés actifs de l’azathioprine et de la 6 mercaptopurine, peut parfois aider à ajuster la posologie du traitement.
Les dosages du taux sanguin des anti-TNF et la recherche d’anticorps anti médicament peuvent parfois aider à optimiser les traitements ou envisager un changement plus rapide vers d’autres classes médicamenteuses.
Les traitements adjuvants
À côté des traitements de base, il en existe d’autres, fort nombreux, qui peuvent être utiles dans tel ou tel cas. Les médecins parlent de traitements adjuvants.
Les vitamines et les sels minéraux
Les vitamines et les sels minéraux sont utiles pour pallier les carences induites par la maladie (Fer, Zinc, vitamines…) ou pour prévenir les effets secondaires de la corticothérapie lorsqu’elle est prescrite au long cours (Calcium, vitamine D).
La carence martiale (carence en fer)
Les patients porteurs de MICI, présentent parfois des carences en fer avec une anémie secondaire à la perte de sang (par les ulcérations digestives ou défaut d’absorption) ou au syndrome inflammatoire. L’apparition récente de traitement par du fer injectable IV permet de prendre en charge cette carence plus facilement qu’avec des traitements per os parfois mal supportés.
Les médicaments à visée digestive (antispasmodiques, pansements divers)
Ils permettent d’améliorer le confort du malade en atténuant les phénomènes douloureux et les ballonnements.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Bien qu’ils luttent contre l’inflammation, les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’appartiennent pas à la famille des corticoïdes*. Ils ont néanmoins une place dans les manifestations ostéo-articulaires associées aux MICI. Il faudra être prudent, car certains AINS peuvent parfois déclencher au long cours des poussées de la maladie. On essayera de privilégier des AINS de la famille des COXIB sur de courte durée.
Tranquillisants, antidépresseurs, psychothérapie
Comme dans toutes les maladies chroniques, le retentissement psychologique de l’affection dépend grandement de la personnalité du patient, de la qualité du soutien de l’entourage et bien entendu de l’inconfort généré par la maladie. Tout patient peut avoir besoin, à un moment ou à un autre, d’être aidé à surmonter l’angoisse liée à sa maladie. La prescription (transitoire) de médicaments à visée psychique (tranquillisants, antidépresseurs) peut être utile, et parfois complétée par une psychothérapie.
Les médecines « douces » ou »complémentaires »
On désigne par là les thérapeutiques non allopathiques, c’est-à-dire l’homéopathie ou l’acupuncture par exemple. Dans le traitement des MICI, ce type de traitement ne peut en rien remplacer les médicaments cités plus haut. Les médecines complémentaires peuvent cependant être utiles pour soulager tel ou tel aspect de la symptomatologie. N’hésitez pas à demander conseil à votre médecin traitant.
Les protocoles thérapeutiques
De plus en plus souvent dans le cadre de votre maladie, il vous sera proposé de participer à l’évaluation d’un traitement. C’est grâce à votre participation que les progrès thérapeutiques continueront. Interrogez votre médecin.