Cette année encore l’AGA a été très prolifique en publications sur les MICI. Il est difficile au sein du nombre de publications de faire une sélection qui ne peut-être que subjective. Nous avons tenté ce challenge et essayé de les classer par thèmes. Pour chaque publication, nous donnons les référence afin que chacun, s’il le souhaite, puisse accéder à l’intégralité de l’abstract publié dans Gastroenterology (2006;130,4 suppl 2), dans Gastrointestinal Endoscopy (2006 ; 63, I5) ou disponible sur le site de la DDW (www.ddw.org).
La présence de certains marqueurs sérologiques pourrait être des facteurs prédictifs de sévérité. S Xue et al. (A-197) insistent sur l’intérêt de rechercher au cours des MICI la présence d’ASCA, d’anti-OmpC et de flagelline. Pour la présence de ces marqueurs est associé avec des MICI plus sévères qui vont nécessité de recourir à des interventions chirurgicale et qui justifient donc d’emblée un traitement plus agressif.
M Ferrante et al. (2-25) montrent que la présence de certains marqueurs gASCA, ACCA (antichitobioside carbonhydrate antibodies), AMCA (anti-mannobioside carbonhydrate antibodies ) et les anti-Ompc (protéine C de la membrane externe d’Escherichia Coli) sont plus fréquemment présents chez les patients ayant une MC sévère et compliquée et peuvent également être considérés comme des facteurs de risque. Leur présence au moment du diagnostic pourrait être un facteur justifiant d’une thérapeutique agressive d’emblée.
S Nancey et al. (A-197) proposent le dosage de la néoptérine urinaire comme marqueurs d’évolutivité de la MC. Ils montrent, dans un essai comparant 90 MC à 100 témoins, que la néoptérine urinaire est significativement plus élevée en cas de maladie évolutive que quiescente et qu’elle est corrélée au CDAI contrairement à la CRP. Une étude en cours devrait permettre d’évaluer s’il pourrait s’agir d’un facteur prédictif de rechute.
En ce qui concerne l’endoscopie des MICI, on retiendra quelques communications sur la vidéo-capsule endoscopique (VCE) et sur le traitement endoscopique des sténoses.
En ce qui concerne la VCE, il faut retenir la communication de P Maiden et al. (A-219) qui montrent qu’il est très difficile de différencier, par la seule image, les lésions induites par les anti-inflammatoires lésions de celles de la maladie de Crohn : plus de 20 % d’erreurs avec des lecteurs experts. Par ailleurs, E Gal et al. (A-477) ont proposé un score d’activité associant degré d’inflammation, étendue des lésions et présence de rétrécissement pour apprécier, de façon objective, la sévérité de la maladie. Ils montrent qu’il y a une bonne corrélation inter-observateurs quelques soit le degré d’expertise.
Les sténoses survenant au cours de la MC font souvent l’objet de dilatation au ballonnet. On reproche à cette technique un taux de récidive élevé (40 %). T Mueller et al. (AB-100) rapportent une absence de récidive après un suivi de 14 mois chez 50 % des patients. Les auteurs notent que les récidives sont plus nombreuses au niveau de l’iléon terminal. T Molnar et al. (AB-110) ont également insisté sur l’efficacité de cette technique qui permet, dans leur série, une dilatation dans 89 % des cas avec 84 % de bons résultats à 18 mois. Les meilleurs résultats étant obtenus au niveau des sténoses anastomotiques et des sténoses de la valvule de Bauhin. Y Bouhnik et al. (A-657) ont testé la mise en place d’une prothèse en nitinol expansible couverte chez 7 MC ayant une sténose d’une anastomose iléocolique. Six de ces patients avaient été traités par dilatation mais avaient récidivés dans les 4 premiers mois. Chez 6 patients la prothèse a pu être mise en place, les symptômes se sont améliorés chez 5 de ces patients. Une migration de la prothèse a été observée chez 4 patients entre le 1er et le 3ème jour. Une prothèse a été enlevée à la 3ème semaine et un patient a du être opéré à la 5ème semaine pour occlusion liée à une incarcération de la prothèse. Chez les 5 autres patients, un a été opéré pour occlusion à la 2ème semaine, un a eu une nouvelle sténose au 12ème mois et 3 patients sons asymptomatiques avec un suivi de 10 à 17 ois.
Le thème de la grossesse au cours des MICI fait partie des grands classiques tant en ce qui concerne le risque de poussée de la maladie que l’évolution de la grossesse et les risques fotaux qui’ls soient liés à la maladie ou à son traitement.
Avant la grossesse, il y a la conception et les risques d’infertilité au cours des MICI surtout à la suite du traitement de la RCH par coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anales (AIA). A Waljee et al. (1-39) ont réalisé une méta-analyse afin d’évaluer le risque relatif d’infertilité à la suite d’une AIA pour RCH. A partir des 7 études retenues, ils montrent que le taux d’infertilité est de 49 % après AIA contre 15 % pour les patientes traitées médicalement. Environ 50 % des femmes qui souhaite une grossesse après AIA n’y arrivent pas la première année.
C Dejaco et al. (A-39) dans une étude prospective portant sur 58 femmes porteuses de MICI signalent qu’une poussée de la MICI est survenue chez 30 % d’entre elles. Dans ce sous groupe, la survenue d’une complication de la grossesse ou d’une prématurité est plus fréquente par rapport aux MICI qui ne font pas de poussée (respectivement 46 vs 19 % et 70 vs 28 %). L’âge de la patiente et le tabagisme ne paraissent pas être des facteurs de risque. Ces résultats sont en contradiction avec ceux rapportés par U Mahadevan et al. (A-39) qui ont comparés 461 patientes porteuses de MICI à 495 témoins. Ils montrent qu’il y a une tendance à un nombre plus élevé d’événements indésirables lors d’une poussée survenant au cours du 3ème trimestre de la grossesse, mais globalement il n’y a pas de il n’y a pas de corrélation entre l’activité de la maladie et l’évolution de la grossesse. En fait, dans cette série, peu de femmes ont une poussée au cours de la grossesse, ce qui peut expliquer la faible corrélation entre activité de la maladie et complication de la grossesse.
U Mahadevan et al. (A-40) en comparant une cohorte de 461 porteuses de MICI à 495 témoins montrent que l’utilisation de 5-ASA ou de salazosulfapyridine (SZP) durant la grossesse n’augmente pas la survenue de complication. Le nombre plus élevé de complications de la grossesse chez les RCH ne prenant pas de 5-ASA fait évoquer aux auteurs un éventuel effet protecteur de l’ASA. L’absence de malformation congénitale chez les patientes sous ASA (OR # 1) en fait un produit sûr au cours de la grossesse par contre des malformations ont observées chez les patientes sous SZP essentiellement au cours du premier trimestre (OR : 2,0) mais avec également au cours des 2 derniers (OR : 1,3).
Les publications sur la rectocolite hémorragique se sont essentiellement centrées sur la prévention du cancer colique, sur la survie du CRC mais aussi quelques nouvelles propositions thérapeutiques ont été faites par des équipes japonaises.
F Velayos et al. (A-2) ont montré que la survie à 5 ans des cancers (CRC) sur RCH est meilleure chez les patients qui prennent de façon régulière un 5-ASA avant la détection du CRC et ce bien qu’il n’y ait pas de corrélation entre la prise de 5-ASA et la sévérité du cancer. Sur les 74 RCH suivies sur 5 ans, 33 décès sont survenus dont 25 liés au cancer. Le taux de mortalité était significativement plus élevé chez les RCH n’ayant pas pris de 5-ASA de façon régulière que chez ceux l’ayant pris de façon régulière dans les 2 ans précédents la détection du cancer (63 % vs 10 %).
Chez 146 RCH (56 avec dysplasie ou cancer et 90 contrôles), DT Rubin et al. (A-2) ont observé que, contrairement à ce qu’il est classique de dire, une augmentation de l’inflammation muqueuse est un facteur de risque indépendant de dysplasie ou de cancer avec un odd ratio de 2,79. Ces résultats pourraient expliquer l’effet du 5-ASA dans la prévention du cancer colique et pourrait inciter à exiger de toute RCH non seulement l’absence de symptôme mais l’absence de signe inflammatoire endoscopique et histologique pour prévenir la survenue de dysplasie.
A Cortot et al. (A-119) montrent dans une étude randomisée portant sur 375 RCH gauches bénignes à modérée que l’utilisation d’une mousse de mésalazine est aussi efficace que des lavements de mésalazine, que la compliance est équivalente mais que la rétention est meilleure avec la mousse.
Une équipe japonaise menée par H Hanai (A-84) propose l’utilisation de curcuma comme traitement d’entretien de la RCH. Cette plante est un des principaux ingrédients du curry. En Asie, on a depuis longtemps découvert qu’ajouté aux aliments, le rhizome réduit en poudre permettait d’en conserver la fraîcheur, la saveur et la valeur nutritive. Ainsi, bien avant l’époque des conservateurs synthétiques, le curcuma jouait un rôle primordial comme additif alimentaire. Son nom chinois, Jianghuang, signifie « gingembre jaune », une allusion au fait qu’il est de la même famille botanique que le gingembre et à la remarquable couleur de son rhizome qu’on a utilisé comme colorant et teinture. Cette substance est également utilisée pour ses propriétés médicinales. Il a été proposé dans le traitement de la dyspepsie mais aussi comme anti-inflammatoire en particulier à la suite de plusieurs essais dans la polyarthrite. Dans leur essai, les auteurs ont inclus 89 RCH quiescentes, 45 ont reçu du curcuma en association à du 5-ASA, 44 n’ont reçu que du 5-ASA. Dans le groupe recevant du curcuma, l’index d’activité et le score endoscopique se sont améliorés de façon significative à 6 mois.
Certaines études ont montré que certains probiotiques par voie orale pouvaient être efficaces dans la prise en charge des rectites. C’est le cas pour E Coli Nissle 1917. H Marthes et al. (A-812) montrent, dans un essai randomisé portant sur 90 rectites bénignes à modérées, que l’utilisation quotidienne de suspension rectale à base de E Coli Nissle 1917 pendant 4 semaines est efficace et bien tolérée.
Les immunosuppresseurs et en particulier l’azathioprine gardent une place prépondérante dans la prise en charge thérapeutique des MICI. Guère d’innovations dans les présentations mais des informations portant sur la surveillance, sur les attitudes à adopter avant de conclure à leur inefficacité.
Il semble que la prise d’AZA chez les femmes puisse être source de dysplasie du col cervical. S Kane et al. (A-2) ont réalisé des frottis systématiques chez des femmes porteuses de MICI. Ils ont constaté, par rapport à un groupe témoin, une augmentation significative des dysplasies de bas grade (OR : 4,6) et que ce risque augmente de façon hautement significative chez les patientes recevant de l’AZA. Chez les patientes ayant des lésions cervicales sous AZA, celles-ci étaient en rapport avec une infection par HPV 16,18. De même, T Venkatesan et al. (A-3), dans une étude rétrospective portant sur 534 patientes porteuses de MICI (74 % de MC, 26 % de RCH), ont observé 25 frottis anormaux dont 8 ont nécessité une conisation. Ils signalent que si la fréquence des anomalies des frottis cervico-vaginaux est identique chez les patientes porteuses de MICI et dans la population témoin, ces anomalies sont plus fréquentes chez les MICI qui ont un tabagisme actif et qui utilisent des immunosuppresseurs. Ils conseillent donc d’une part l’arrêt du tabac et la réalisation systématique de frottis chez les patientes sous immunosuppresseurs.
M Sparrow et al. (A-142) ont montré, chez 21 MC ne répondant pas au traitement par AZA ou 6-MP, que l’adjonction d’allopurinol peut être efficace. Les patients ont reçu de l’allopurinol à la dose de 100 mg par jour tandis que la dose d’AZA ou de 6-MP était réduite de 50 à 75 %, le taux de 6-TGN est passé de 187,2 à 387,3 tandis que le taux de 6-MMP passait de 10517 à 1919.
ME Neurath et al. (A-84) propose un dosage du 6-thioguanine triphosphate (TGTP) afin d’ajuster le dosage d’AZA. En comparant les taux de 6-TGN et de TGTP chez 79 MC sous AZA en traitement d’entretien, ils montrent que la réponse clinique est bonne chez les patients ayant un taux élevé de 6-TGN et de TGTP contrairement à ceux ayant un taux de 6-TGN élevé et un taux bas de TGTP ou un taux bas de 6-TGN. En fait toutes les MC ayant un taux bas de TGTP ont plus fréquemment des rechutes.
La survenue d’hyperplasie focale régénérative (HFR) et de dilatations sinusoïdales est considérée comme une complication des traitements par AZA et 6-MP. NK de Boer et al. (A-198) montrent que cette complication peut survenir au cours des MICI en dehors de toute prise d’AZA et de 6-MP. Sur 197 PBH réalisées chez des MICI n’ayant pas pris ces traitements, ils ont observé 5,5 % d’HFR et 13 % de dilatations sinusoïdales.
Les biothérapies restent évidemment l’objet de multiples publications essentiellement au cours de la maladie de Crohn. L’infliximab restent en tête de ligne mais les publications se multiplient concernant le certolizumab et l’adalimumab, anti-TNF qui ont l’avantage de permettre une administration par voie sous-cutanée facilitant sa prescription. On parle encore également du natalizumab (5 publications), responsable pourtant de cas d’encéphalite multifocale progressive et on s’étonne qu’avec de tels effets secondaires, on puisse envisager sa réintroduction surtout quand les études cliniques n’ont pas montré une très nette supériorité de cette molécule par rapport aux autres anti-TNF. Mais peut-être que, comme le mentionnent B Sand et al. (A-656), les patients porteurs de MC sont prêts à prendre des risques pour leur vie en l’échange d’une efficacité thérapeutique.
Infliximab
GR Lichtenstein et al (A-71) recueillent depuis plusieurs années les informations d’une cohorte de 6273 MC (TREAT). A la date du mois d’août 2005, les information concernant 6273 MC ont été colligé correspondant à 15 000 patients-années Dans cette cohorte 52 % des MC avaient reçu de l’IFX. Bien que les patients traités par IFX avaient une maladie plus sévère, les taux de mortalité liée à des cancers ou à un lymphome sont identiques à ceux des patients qui n’ont pas reçu d’IFX. Par contre les patients ayant reçu de l’IFX ont un risque d’infection sévère plus élevé dans les 3 mois qui suivent l’injection. Ce sur-risque infectieux est en fait lié, d’après l’analyse multivariée, à l’utilisation de corticoïdes et de morphiniques.
Ces résultats sont en partie contradictoires avec ceux présentés par CA Siegel et al.(A-71) Les auteurs ont essayé de réaliser un arbre décisionnel pour un homme de 35 ans portant d’une MC active. Ils ont donc simuler mathématiquement 2 cohortes de 100 000 patients l’une traitée par IFX, l’autre par les thérapeutiques classiques. En utilisant les données des essais thérapeutiques, ils ont tenté d’évaluer le risque de lymphome et d’autres complications. Ainsi, l’IFX permettra de mettre en rémission 12216 patients supplémentaires, permettra d’éviter la chirurgie chez 4255 MC et d’éviter 33 décès à l’occasion d’une poussée. Par contre, dans le groupe IFX ont observera 201 lymphomes de plus, et 249 décès liés à des complications de l’IFX. Il est noter également que la qualité de vie sera meilleure dans le groupe traité par IFX.
Van Assche et al. (A-142) ont montré dans un essai portant sur 80 MC que la poursuite des immunosuppresseurs n’était peut-être pas indispensable au delà du 6ème mois lorsqu’un traitement d’entretien par IFX était institué. Il est a noter toutefois que, 6 mois après l’arrêt des immunosuppresseurs, le taux d’IFX sérique est plus bas dans le groupe ne recevant pas d’immunosuppresseurs.
JB Williams et al. (A-143) montrent, dans une étude observationnelle rétrospective, chez des MC traitées et suivies pendant plus de 2 ans par IFX soit à la demande soit en traitement d’entretien toutes les 8 semaines, que le traitement d’entretien permet, par rapport au traitement à la demande, de réduire le nombre d’hospitalisations, d’interventions et d’arrêt d’activité.
Les belges sont manifestement des adeptes de la stratégie du top-down. GR d’Haens et al. (A-110), dans une étude randomisée multicentrique portant sur 133 MC traitées soit par la technique du top-down en débutant par 3 injections d’IFX à 5 mg/kg associés à de l’AZA (2-2,5 mg/kg) soit par la technique du step-up en débutant par des corticoïdes aux doses classiques, montrent que la technique du top-down permet d’obtenir, à 2 ans, une cicatrisation endoscopique significativement plus importante que le step-up (réduction des ulcérations : 88 % vs 47 %).
Les autres anti-TNF
L’adalimumab (ADA), anticorps anti-TNF totalement humanisé, a prouvé son efficacité dans le traitement de la MC au cours des essais CLASSIC I ET II. Dans CLASSIC I, il avait été montré que, à S4, l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs (IS) n’influait pas sur la réponse à l’ADA. R Panaccione et al. (A-479) ont rapporté, qu’également au cours de CLASSIC II (évaluation de l’efficacité de l’ADA en traitement d’entretien sur un an), sur les 83/276 MC qui recevaient de façon concomitante des IS, la réponse était comparable à celle des MC qui ne recevaient pas d’IS.
Lors de la late-breaking session, JF Colombel et al. ont rapporté les résultats de l’étude CHARM. Celle-ci a inclus 854 MC qui ont reçu en ouvert 854 MC à 80 mg d’ADA à S0 et 40 mg à S2. A S4, une réponse clinique a été obtenue chez 499/854 (58 %) des MC. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (170 MC) soit 40 mg d’ADA toutes les 2 semaines (172 MC) ou toutes les semaines (157 MC) pendant 56 semaines. A S26, les taux de rémission étaient de respectivement pour les groupes placebo, ADA toutes les 2 semaines et ADA toutes les semaines de 17 %, 40 %, et 46 %, à S56 de 12 %, 36 % et 41 %. Les taux de réponse dans ces différents groupes étaient à S26 de 26 %, 52 % et 52 %, à S56 de 16 %, 41 % et 48 %. A noter également que le nombre de patients sevrés en corticoïdes est significativement supérieur dans les groupes recevant l’ADA et que le nombre de fistules fermées est également nettement supérieur chez les patients recevant de l’ADA. Quant à la tolérance, elle était comparable à celle des publications antérieures concernant les anti-TNF.
J Hinojosa et al. (A-120) ont montré chez 20 MC porteurs de fistules et n’ayant pas répondu ou n’ayant pas toléré l’IFX que l’adalimumab, à la dose de 160 mg à S0, 80 mg à S2 puis 40 mg chaque semaine, permettait, à S4, une fermeture partielle des fistules chez 41 % de MC et fermeture complète des fistules chez 23 %.
WJ Sandborn et al. (A-107) ont rapporté les résultats de l’étude PRECISE 1 sur le Certolizumab (CDP 870), fragment Fab’ pégylé d’anti-TNF humanisé, administré à la dose de 400 mg par voie sous-cutanée au cours de la MC modérée à sévère à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines jusqu’à S24. 659 MC ont été inclus dans l’essai, 331 ont reçu le CDP870, 328 le placebo. A S26 le taux de réponse, des patients ayant une CRP supérieure à 10 (146 sous CDP, 146 sous placebo) traités par CDP 870 était supérieur à ceux recevant le placebo (29 % vs 15 %), de même que le taux de rémission (13 % vs 8 %). En analysant les résultats, sans prendre en compte le taux de CRP, il apparaît que le taux de rémission à S26 en intention de traiter était de 37,2 % chez les MC sous CDP870 vs 26,6 % chez celles sous placebo. A noter une excellente tolérance du produit, 10,3 % d’effets secondaires dans le groupe CDP870 vs 7 % dans le groupe placebo et un faible taux d’anticorps antinucléaire (1,8 %) d’anticorps anti-DNA (1,4 %).
A signaler également l’AST-120 et le GLP2.
Y Fukuda et al. (A-110) ont proposé l’utilisation de microsphères de carbone (AST-120) pour le traitement des fistules anales de la MC. Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle portant sur 57 MC avec fistules anales (27 MC traitées par AST-120 et 30 MC traitées par placebo), ils obtiennent une fermeture de 50 % des trajets fistuleux chez 37 % des MC sous AST-120 vs 10 % de celles sous placebo et une fermeture des trajets fistuleux à 4 et 8 semaines chez 29,6 % des MC sous AST-120 vs 6,7 % pour les MC sous placebo sans effet secondaire notable. Il reste à savoir le devenir de ces améliorations au-delà de l’essai et la nécessité ou non d’un traitement d’entretien.
AL Buchmann et al. dans la late-breaking session ont rapporté des résultats encourageant concernant l’utilisation du téduglutide (analogue du GLP-2) dans la MC. Le téduglutide est un peptide de croissance qui assure la prolifération et la maintenance des cellules intestinales. Dans un essai de phase 2A incluant 100 MC modérées à sévères, ils ont comparé l’efficacité durant 8 semaines de 0,05 mg/kg/j, de 0,10 mg/kg/j et de 0,20 mg/kg/j de GLP-2 à un placebo. A la dose de 0,20 mg/k/j, une rémission clinique a été obtenue chez 36,8 % à 2 semaines et chez 55,6 % à 8 semaines comparées à respectivement 16,7 % et 33,3 % avec le placebo. Le GLP-2 a été parfaitement toléré. Les effets secondaires observés étaient mineurs (quelques douleurs abdominales et une rougeur au point d’injection).
Tous ces progrès ont bien évidemment un coût. I Jaisson-Hot et al (A-216) ont évalué à partir d’une série de 342 MC les coûts d’un an de maladie en incluant coûts directs et indirects (invalidité et arrêt maladie). Comme cela était prévisible plus la maladie est sévère plus le coût est élevé mais les patients dépendants d’un traitement sont sources de plus de dépenses que ceux qui sont résistants aux traitements notamment en ce qui concerne le poste des hospitalisations. Enfin les coûts indirects prennent une part importante dans le coût de la MC surtout chez les patients résistants et dans les formes bénignes et ceci est n’est pas souvent pris en compte.