Six patients sur 10 présentant un cancer colorectal ont ou feront des métastases : si ¼ d’entre eux sont d’emblée métastatiques, les autres patients récidiveront après une exérèse chirurgicale jugée curative [1]. Diminuer les récidives post-opératoires est l’objectif du traitement adjuvant administré après résection chirurgicale complète de la tumeur primitive. Des facteurs pronostiques cliniques et histologiques ont été identifiés au fil du temps, ces facteurs conditionnent le risque de rechute locale et à distance, ils conditionnent de ce fait la survie et permettent de porter les indications thérapeutiques.

Nous verrons successivement dans cet exposé quels sont les principaux facteurs pronostiques utiles à la décision thérapeutique, quelles sont les indications, les modalités actuelles de la chimiothérapie et les perspectives d’avenir. Seront distingués le cas des tumeurs coliques et des tumeurs du rectum.

I. FACTEURS PRONOSTIQUES UTILES A LA DECISION THERAPEUTIQUE :

A. Facteurs pronostiques histologiques :

Le degré d’envahissement pariétal (T), l’invasion par contiguïté des organes de voisinage et l’envahissement ganglionnaire sont des facteurs indépendants de survie et de récidive. Ils sont analysés par l’intermédiaire des différentes classifications (Dukes, Astler Coller, TNM .). La classification aujourd’hui recommandée par la conférence de consensus (1998) est la TNM, une nouvelle classification AJCC vient de paraître en 2003.

Le nombre de ganglions envahis est un élément pronostique indépendant, une valeur seuil de 4 ganglions envahis a été retenue dans la TNM ; Il est clair que le nombre de ganglions potentiellement positif est lié au nombre de ganglions prélevés et analysés. La conférence de consensus a retenu qu’au moins 8 ganglions devaient être examinés pour établir le statut ganglionnaire avec une fiabilité suffisante.

De nombreux autres facteurs pronostiques histologiques sont retrouvés dans la littérature, les résultats sont discordants d’une étude à l’autre quant à leur caractère indépendant et ils ne sont pas toujours retenus dans les recommandations pour suffire à eux seuls à porter une indication de traitement adjuvant : il s’agit de la différenciation, du type histologique, de l’envahissement vasculaire veineux, lymphatique et de l’engainement périnerveux.

Dans l’avenir d’autres facteurs pronostiques seront pris en compte, par exemple le statut MSI, l’expression de la TS voire le statut P53, ces facteurs dont l’impact apparaît majeur doivent être validés dans des études prospectives avant extrapolation en routine.

B. Facteurs pronostiques cliniques :

L’age de survenue, le sexe ou le site tumoral ne constituent pas des facteurs pronostiques indépendant, en revanche des circonstances cliniques particulières sont associées à un pronostic défavorable et conduisent à porter l’indication d’un traitement complémentaire par chimiothérapie :

• La révélation par un syndrome occlusif.
• La perforation tumorale
  

II. CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D’UN ADENOCARCINOME COLIQUE

A. QUELLE CHIMIOTHERAPIE ?

L’abandon progressif de l’association historique 5-FU-Lévamisole, validée par l’essai de MOERTEL [2] en 1995 au profit de la combinaison 5-FU-acide folinique, est justifiée par une meilleure connaissance des mécanismes d’action, un profil de tolérance très en faveur du 5-FU-acide folinique et une durée de traitement moins contraignante pour cette dernière association de 6 mois contre 12 mois pour le 5-FU-Lévamisole.

Dés 1995 les résultats des essais publiés par plusieurs grand groupes internationaux confirmaient l’intérêt du 5-FU-acide folinique dont l’efficacité était par ailleurs déjà reconnue en situation palliative [3]. Les résultats de ces différents essais se sont avérés convergents en faveur de la chimiothérapie adjuvante pour les côlons stade III : avec des reculs médians allant de 3 à 6 ans, on note une diminution du risque relatif de rechute de 14% à 44% . De même, la diminution relative du risque de décès est de 12% à 39%. Bien sûr, ces résultats sont cohérents avec l ’ allongement de la durée de vie sans rechute et de la survie globale de façon statistiquement significative dans tous ces essais. Par contre, aucun des essais principaux n ’ a démontré un intérêt pour la chimiothérapie complémentaire pour les stades II.

Quel schéma utiliser en 2003 ?

Différents protocoles de 5-FU bolus + AF ont été évalués (hebdomadaires ou mensuels), différentes doses d ’ acide folinique (fortes doses, faibles doses), différentes durées de traitement (6 mois versus 12 mois), en testant pour l ’ une des études une nouvelle fois la place du lévamisole seul, et d ’ autre part, l ’ éventuelle place d ’ une combinaison de 5-FU + acide folinique + lévamisole.

Sans rentrer dans les détails de chacun des essais, il apparaît plus simple de regrouper les différentes informations recueillies par ces études :

• l ’ association 5-FU + acide folinique apparaît supérieure ou égale à l ’ association 5-FU + lévamisole en terme de survie sans rechute ou de survie globale à 5 ans ;
• 6 mois de chimiothérapie font aussi bien que 12 mois ;
• le lévamisole seul est inefficace ;
• la triple association 5-FU-acide folinique-lévamisole a une efficacité curieusement intermédiaire entre les 2 protocoles "classiques", mais avec un surcroît de toxicité ne permettant pas de la recommander [4];
• l ’ acide folinique utilisé à fortes doses apparaît ne pas apporter de bénéfice supplémentaire par rapport à l ’ acide folinique à faibles doses, ce dernier étant donc moins onéreux ;
• enfin, le 5-FU-acide folinique mensuel apparaît d ’ efficacité similaire au 5-FU + acide folinique hebdomadaire, avec un panel de toxicité certes différent mais parfaitement acceptable pour une situation adjuvante.

Les essais cités concernent l ’ essai intergroupe américain 0089 , l ’ essai du NCCTG américain et du NCI Canada, l ’ essai américain NSABP C-04 et l ’ étude anglaise QUASAR.

Arrivée attendue du LV5-FU2

Le protocole LV5-FU2, dit protocole de de Gramont, a été testé dans 2 essais, un est actuellement en cours (EORTC-PETACC 2-FFCD), il teste pour 1 600 cancers du côlon stade III réséqués, un bras 5-FU bolus + acide folinique mensuel versus le protocole LV5-FU2. Par contre, l ’ essai C96.1 du GERCOR, est terminé, et les résultats ont été présentés en communication orale à ASCO 2002 : 905 patients stade II et III ont bénéficié d ’ une double randomisation, d ’ une part entre 5-FU bolus et acide folinique mensuel versus LV5-FU2, d ’ autre part, entre 24 ou 36 semaines de traitement. Avec un suivi médian de 3 ans, les résultats en terme de survie sans rechute et survie globale sont identiques entre les 2 traitements d ’ une part, et entre 24 et 36 semaines.
Les toxicités sévères grade 3-4 du protocole LV5-FU2 sont très nettement inférieures (11%) à celle du 5-FU bolus + acide folinique (26%) (p < 0,0001).
En d ’ autres termes, à efficacité équivalente, la bien moindre toxicité du traitement fait que cette chimiothérapie LV5-FU2, délivrée pendant 6 mois (12 cures) devient donc, en France, la chimiothérapie adjuvante standard des côlons stade III.

Le futur : les chimiothérapies de demain

• Raltitrexed
  Un essai européen EORTC-PETACC 1-FFCD avait été mis sur pied pour 2 756 côlons stade III.
  Son but était d ’ obtenir une équivalence de résultats en terme de survie entre le raltitrexed monothérapie délivré classiquement toutes les 3 semaines et le 5-FU bolus + acide folinique mensuel.
  Cet essai a malheureusement été interrompu en raison du surcroît de toxicité du raltitrexed.
  
  
• Oxaliplatine
  Deux essais sont actuellement en cours :
  • un essai américain, le NSABP C-07 : 2 472 côlons stade II et III doivent être randomisés avec 5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire versus le même traitement associé à de l ’ oxaliplatine au J1, J15, J29 ;
  • un essai européen coordonné par le GERCOR (essai MOSAIC) a terminé les inclusions de 2 246 patients stade II et III en janvier 2001 : cette étude randomisait le LV5-FU2 versus le FOLFOX 4 (LV5-FU2 + oxaliplatine 85 mg / m²).

  Les résultats en terme de toxicité ont été communiqués récemment et démontrent la bonne tolérance de ce schéma en situation adjuvante, les données de survie globale et de survie sans rechute devraient être connues en 2004 ou 2005.

• Irinotécan
  Plusieurs essais existent :
  • au niveau européen, essai EORTC-PETACC 3, qui compare après la chirurgie curative le protocole LV-5FU2 au protocole FOLFIRI (LV-5FU2 + irinotécan 180 mg / m²) ;
  • l’essai des centres anticancéreux et de la FFCD (FNCLCC ACCORD 02 / FFCD 98-02) a inclus jusqu ’ en juin 2002, 400 patients présentant des cancers colorectaux stade III à mauvais pronostic, c’est-à-dire N2 ou N1 révélé par une occlusion ou une perforation ; le traitement randomisait, après la chirurgie, LV-5FU2 versus FOLFIRI ;
  • enfin, un essai intergroupe américain est en cours évaluant 5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire versus le même protocole associé à 125 mg / m² d ’ irinotécan.
    
    
• Précurseurs oraux du 5-FU

  a) Capécitabine
  Une étude européenne est en cours (X-ACT) : 1900 patients stade III vont recevoir la capécitabine orale selon le schéma ayant l ’ AMM en 1 ère ligne métastatique versus 5-FU bolus + acide folinique mensuel. Il s ’ agit d ’ un essai d ’ équivalence et non de supériorité.

  b) UFT + acide folinique
  Un essai américain est en cours, le NSABP C-06, qui a inclus 1452 patients stade II et III. Là encore, il s ’ agit d ’ un essai dont l ’ objectif est celui d ’ une équivalence de résultats entre l ’ association UFT + acide folinique versus 5-FU bolus + acide folinique hebdomadaire.

B . AUTRES TRAITEMENTS ADJUVANTS

Chimiothérapie loco-régionale 

La chimiothérapie intrapéritonéale n’a montré aucun impact sur le taux de rechute hépatique et la survie. De même la chimiothérapie intraportale postopératoire immédiate  qui a fait l’objet de nombreux essais soit à base de 5Fu seul ou en association avec de la mitomycine C et/ou de l’héparine n’a permis qu’un très faible gain de survie de l’ordre de 5 % à 5 ans selon la méta-analyse de Piedbois. L’association à une chimiothérapie systémique par 5fu-AF n’apparaît pas supérieure à la chimiothérapie systémique seule.

Le BCG seul ou en association, l ’acide polyadénylique-polyuridylique (PolyA-PolyU), l ’interféron g et l’interféron a ne confèrent aucun avantage en survie mais majorent la toxicité et sont parfois délétères dans certaines études.
L’anticorps 17-1A, anticorps murin, qui, reconnaît une glycoprotéine membranaire, antigène de surface des cellules épithéliales présentes sur les adénocarcinomes colorectaux, intervenant dans l’adhésivité cellulaire a été évalué après des études encourageantes, malheureusement l’essai européen retrouve un désavantage de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie et l’association des deux n’est pas non plus supérieure à la chimiothérapie seule, l’essai américain retrouvait un avantage minime à la combinaison ce qui n’a pas conduit cette molécule à un développement plus important [7].
Les essais de vaccination : Une immunothérapie spécifique par un vaccin préparé à partir de la tumeur de patients et du BCG avait fondé des espoirs qui n’ont pas été confirmés par un essai nord-américain qui a inclus 412 patients dont 70% de stade II [8]. Une étude récente retrouve une réduction du risque de rechute pour les patients stade II traités par vaccin sans amélioration de la survie globale. Ces études dont la méthodologie est critiquable (mélange des stades, faible recul) sont basées sur des procédures techniquement complexes peu reproductibles en pratique.

C . INDICATIONS :

Ces recommandations sont basées sur celles de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), du Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), des Standards, Options, Recommandations des centres anticancéreux (SOR FNCLCC), des recommandations de la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie (SNFGE), des conférences de consensus.
Indépendamment de l’envahissement parietal, le principal facteur est l’envahissement ganglionnaire qui permet de classer la tumeur soit en stade II ou en stade III.

1. Stades III

La chimiothérapie adjuvante est un standard.
Quel que soit le nombre de ganglions envahis, une chimiothérapie adjuvante devra être proposée au patient, l’impact sur la survie est indiscutable. Le traitement sera au mieux commencé dans les 5 à 6 semaines après l’intervention chirurgicale.
Âge limite de la chimiothérapie : il n ’ y a pas de recommandation sous réserve des contre-indications usuelles ; un sujet âgé bénéficie autant de la chimiothérapie adjuvante qu ’ un sujet jeune.
Protocole de chimiothérapie : il est nécessaire de privilégier les essais thérapeutiques pour répondre aux questions posées avec les nouveaux protocoles de traitement. Sinon, protocole LV-5FU2 de de Gramont pour 12 cures, c’est-à-dire 6 mois de traitement.

2. Stades II

Le consensus n’est pas univoque et les études ne comportant que des stades II sont rares et de trop faibles effectifs pour obtenir la significativité statistique. Le pronostic global de cette catégorie de patient étant bien plus favorable que pour les stades III, l’impact sur la survie d’une chimiothérapie complémentaire est moindre. Les analyses de sous-groupe retrouvent par ailleurs des résultats contradictoires. Ainsi la conférence de consensus et les recommandations de la FFCD recommandent de ne pas traiter les stades II si le nombre de ganglions examinés est suffisant (8 ganglions au moins) et si la présentation clinique n’est pas péjorative (syndrome occlusif, perforation tumorale). Cette attitude peut toutefois être modulée chez les patients jeunes et demandeurs de faire le maximum face à une maladie dont la rechute ne pourra le plus souvent faire l’objet d’un traitement curatif.

a) = 8 ganglions examinés

S’il n’y a pas de facteurs pronostiques péjoratifs, le standard est : pas de chimiothérapie complémentaire.
Au cas par cas, s’il existe des facteurs pronostiques péjoratifs (cancer révélé par une occlusion, une perforation) le standard est : pas de traitement complémentaire. Une option admise est celle d ’ une chimiothérapie type LV-5FU2 pendant 6 mois. Un essai thérapeutique doit débuter prochainement (FFCD / PETACC 4) qui randomisera l’absence de traitement complémentaire versus une chimiothérapie de type FOLFIRI pendant 6 mois.

b) Cas particulier : < 8 ganglions examinés

Dans ces conditions, les recommandations sont convergentes : nous n ’ avons pas de preuve qu ’ il puisse s ’ agir d ’ un vrai stade II. Le standard est néanmoins : pas de traitement complémentaire. Un consensus d ’ experts existe pour recommander une chimiothérapie de type LV-5FU2 pour 6 mois.

1 ) la place de la chimiothérapie en combinaison avec la radiothérapie :

La qualité de l’exérèse chirurgicale est là encore un facteur pronostic essentiel. En Europe, la radiothérapie préopératoire est le traitement standard des adénocarcinomes rectaux stades T3 ou T4 et/ou N+, elle permet une diminution significative du taux de rechute pelvienne y compris après exérèse totale du mésorectum.
Outre Atlantique, le standard thérapeutique dans cette indication est la combinaison radio-chimiothérapie, dont les résultats sont à la fois en faveur d’un bénéfice en survie globale dans certaines études et en taux de rechute pelvienne [12-14]. Parmi les multiples avantages qu’offre un traitement préopératoire, la moindre toxicité à long terme en est un élément majeur.

La combinaison d’une radiothérapie avec la chimiothérapie offre des résultats encourageants en terme de down-staging et de réponse histologiques complètes, faisant espérer à la fois une réduction du taux de rechute, un impact éventuel sur la survie et sur le taux de conservation sphinctérienne pour les tumeurs du très bas rectum. La combinaison la plus utilisée est le 5Fu en bolus ou en infusion continue. Cette stratégie fait l’objet d’un essai à 4 bras qui teste à la fois la combinaison radiochimiothérapie et la radiothérapie seule et la place de la chimiothérapie adjuvante post-opératoire.

2 ) la chimiothérapie post-opératoire :

Parallèlement, au contrôle local, assuré par l’association radiothérapie /chirurgie ou par la chirurgie seule, la chimiothérapie postopératoire adjuvante des cancers rectaux a pour but de limiter les risques d’évolution métastatique. En situation métastatique, il n’y a pas de différence de chimiosensibilité entre les cancers du colon et du rectum
Un grand nombre d’études randomisées de phase III publiées a concerné « les cancers colo-rectaux », sans distinction particulière entre colon et rectum. L’analyse séparée des cancers du rectum dans ces essais, pas toujours bien justifiée sur le plan statistique, donne parfois des résultats contradictoires. Cependant un examen critique des essais cliniques et un méta-analyses publiées ces dernières années plaide fortement en faveur de l’utilité de cette chimiothérapie. Plusieurs essais randomisés individuels ont en effet montré que la chimiothérapie augmentait la survie sans récidive, voire la survie globale des malades opérés d’un cancer du rectum. De plus, 3 méta-analyses récentes vont dans le même sens. Il n’y a donc pas d’argument pour penser que la chimiothérapie adjuvante serait moins efficace ou moins utile dans les cancers du rectum que dans les cancers du côlon.
La chimiothérapie après une résection d’un cancer du rectum avec envahissement ganglionnaire constitue une option par analogie avec les résultats de la chimiothérapie dans le cancer du colon, le protocole de traitement sera alors identique à celui qui est validé dans le colon. La question demeure de savoir si l’indication doit être portée sur les résultats de la pièce opératoire, ou sur les données de l’échoendoscopie préopératoire, dont la spécificité n’est bien entendu pas totale mais qui a l’avantage de considérer le staging pré-radiothérapie avant qu’il n’ait été amélioré par la radiothérapie.

Hors essai thérapeutique, un traitement adjuvant doit être proposé aux patients opérés d’un cancer du rectum T3 / T4 et/ou N+ sur la pièce opératoire et/ou selon les résultats de l’échoendoscopie préthérapeutique. Un protocole associant 5 FU et acide folinique, notamment de type LV5 FU2 peut être proposé pendant six mois.
Il est cependant recommandé d’inclure les patients dans les essais thérapeutiques disponibles, notamment essai EORTC 22921 avec bras contrôle sans chimiothérapie ou essai AERO R 98 , évaluant l’intérêt de l’adjonction au 5 FU /acide folinique, du CPT11.

Recommandations :

• Tumeur Us T3/T4 et/ou N+
  • radiothérapie adjuvante préopératoire : standard.
  • En l’absence d’irradiation préopératoire, ou si l’exérèse chirurgicale est incomplète ou si la tumeur a été sous-évaluée en préopératoire : pas de standard, une association radiochimiothérapie (5 Fu continu 225 mg/m²/j) sera de préférence utilisée (recommandation accord d’expert).
  • La radiochimiothérapie préopératoire n’est pas une attitude standard, mais son évaluation dans des essais thérapeutiques est recommandée afin d’évaluer son efficacité, la toxicité et le type de chimiothérapie (fluoropyrimidine orales, associations comportant les nouvelles molécules).
  • En situation adjuvante post-opératoire, l’indication de chimiothérapie n’est pas un standard, cependant après résection d’un adénocarcinome rectal stade III, une chimiothérapie de type LV5FU2 peut-être proposée (accord d’expert).
    
    
• Tumeur inopérable :
  En cas de tumeur loco-régionalement évoluée ou chez un patient inopérable, en l’absence de traitement standard, l’association radiochimiothérapie exclusive avec réévaluation chirurgicale est recommandée.
  

En conclusion, la chimiothérapie adjuvante dans les cancers coliques stade III apporte un bénéfice majeur au prix d’un traitement simple et assez peu toxique. Cette indication s’étend par analogie aux cancers du rectum. De nouvelles combinaisons thérapeutiques et la meilleure connaissance des facteurs pronostiques modifieront les recommandations actuelles dans un avenir proche.

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