DEFINITION

Les tumeurs stromales digestives (Gastro Intestinal Stromal Tumor - GIST) représentent un nouveau cadre nosologique regroupant des tumeurs conjonctives digestives ayant des caractéristiques moléculaires communes.
Les tumeurs conjonctives du tube digestif étaient initialement regroupées en léiomyomes, schwanomes, neurofibromes ... en fonction de leurs similitudes morphologiques et histologiques avec un tissu d’origine (muscle lisse, dérivés du tissu nerveux.). Les progrès de l’immunohistochimie ont permis de montrer que ces tumeurs n’exprimaient pas forcément les immuno marquages spécifiques de ces tissus et / ou n’exprimaient aucun immuno marquage. Un seul point commun semblait relier ces tumeurs  sur le plan immunohistochimique : l’expression de CD 34 .
Plus récemment, vient d’être identifiée une mutation causale de la maladie dans un récepteur trans membranaire ayant une activité tyrosine kinase dont le ligand est un facteur de croissance le SCF (stem cell factor) : c-kit . L’activation de c-kit par son ligand stimule des effecteurs intracellulaires intervenant dans la prolifération cellulaire. Des mutations activatrices de c-kit interviendraient très précocement dans la tumorigénèse (7/8 GIST de moins de 1 cm découvertes fortuitement avaient une mutation de c-kit). Diverses mutations sont actuellement décrites , la plus fréquente de type faux sens dans l’exon 11 (50 à 70 %)
Le diagnostic de tumeur stromale repose donc à la fois sur l’analyse anatomopathologique avec une prolifération de cellules fusiformes plus ou moins bien différenciée et la recherche de CD 34 et c-kit. On admet actuellement que 70% des tumeurs stromales sont CD 34 + et 98 % c-kit +. Elles dériveraient d’un précurseur multipotent des cellules de Cajal (cellules pace-maker du tube digestif.)

EPIDEMIOLOGIE - CLINIQUE

Les tumeurs stromales sont des tumeurs rares . La reconnaissance récente de cette entité rend difficile l’évaluation exacte de sa réelle incidence. On l’estime entre 120 et 1200 nouveaux cas par an en France (2 à 20 pour 100 000/an).

Les principaux sites primitifs sont l’estomac (40 - 60%), le grêle (25 - 30 %), le colon ou rectum (5 - 10%), l’osophage (1 %), des sites primitifs au niveau du péritoine ou mésentère sont possibles représentant 5 à 8 % des cas.

Il est très difficile actuellement de définir la bénignité ou non d’une tumeur stromale  « There is no benign GIST - C. Fletcher). Des récidives plus de 20 ans après une tumeur stromale étiquetée bénigne sont décrites. Les deux principaux critères actuels d’agressivité sur la tumeur primitive sont la taille de la tumeur (>2 cm dans le rectum , plus de 5 cm dans l’estomac) et l’index mitotique (plus de 5 mitoses pour 50 champs). L’ulcération tumorale, la nécrose pourraient avoir une valeur pronostique. Le site tumoral primitif de même ( colon-rectum de moins bon pronostic que les tumeurs du grêle elles mêmes que les tumeurs gastriques) L’existence de métastases d’emblée signe la malignité.
La survie à 5 ans après le diagnostic initial tous stades confondus est de 45 %.Le mode de rechute pour les tumeurs dont l’exérèse a pu être totale sera dans 60% des cas sous formes de rechutes locorégionales, dans 25 % des cas loco-régional et métastatique hépatique, et dans 15 % des cas uniquement intra hépatique. L’envahissement ganglionnaire initial et exceptionnel (2%). La médiane de survie d’un partient métastatique est de 9 à 15 mois.

THERAPEUTIQUE AVANT LE GLIVEC

L’exérèse R0 de la tumeur primitive doit toujours être recherchée. En l’absence de localisations à distance une surveillance est conseillée.
En cas de métastases résécables, la chirurgie des métastases devait être entreprise suivie d’une surveillance . En cas de récidives locorégionales ou de métastases non résécables, le traitement des tumeurs stromales s’apparentait aux traitements des sarcomes des tissus mous avec des chimiothérapies dont les taux de réponse en monothérapie ne dépassent pas dans ces tumeurs stromales 15 % de réponse (doxorubicine 14%, DTIC 10%, gemcitabine 7%.). Des polychimiothérapie (MAID : adriamycine, holoxan, déticène à fortes doses) ont des taux de réponse inférieurs à 35 % et sont sans impact sur la survie des patients.

APPORT DU GLIVEC (STI 571)

Le Glivec est un inhibiteur sélectif de tyrosines kinases, en particulier de c-abl, bcr-abl, c-kit et du récepteur de PDGF. Il a tout d’abord été développé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique.
La découverte de l’importance de l’activation de c-kit en dehors de son ligand dans les tumeurs stromales a justifié son développement dans cette indication.
Le Glivec est administré par voie orale.
Le premier patient a été traité en Mars 2000 et publié en avril 2001 dans le New England Journal of medecine ; En Août 2000 démarraient les deux essais de phase I et II présentés à l’ASCO en 2001. En février 2002, plus de 2000 patients avaient été inclus dans des essais. Le 02 02 02, l’AMM du GLIVEC était donné aux USA pour les GIST.

PHASE I EORTC 62001 ASCO 2001

40 patients - 36 stromales c-kit + - 4 sarcomes c-kit -
30 métastatiques hépatiques
4 paliers de doses : 400 mg 1X/j, 300 mg 2X/j, 400 mg 2X/j, 500 mg 2x /j.
Pas de réponse chez les c-kit -
RO : 53 % - SD : 36 % - PD : 11%. Médiane de survie non atteinte.
Pratiquement aucun des non progressifs n’a progressé depuis. 80% des patients sont en cours et vont bien.

PHASE II US B2222 ASCO 2001

2 doses : 400 et 600 mg/j. Si progression à 400, passage à 600mg.
147 patients.

PD chez 12 patients à 400 mg ---> 2 SD à 600 mg.
Aucune progression secondaire n’avait été observée à la présentation des résultats.
La médiane de survie n’est pas atteinte.

TOXICITES

Le profil de tolérance du produit est bon.

Les principales toxicités essentiellement de grade I et II sont représentées par des odèmes peri-orbitaires (72% des patients), des douleurs abdominales (37%), des rashs (32%), des crampes (35%) des nausées vomissements ou diarrhées (25%), une asthénie .La toxicité hématologique est très faible (anémie, thrombopénie, neutropénie < 5%).

Les effets secondaires graves sont rares, concernant moins de 5 % des patients :

• Hémorragies digestives par fonte rapide de la tumeur primitive responsable de décès toxique
• nausées vomissements déshydratation
• douleurs abdominales - irritations péritonéales
• diarrhées de grade III IV
• épanchements viscéraux - anasarque
• toxicité de grade III et IV hématologique
• toxicité cutanée
• hépatite

Ces toxicités imposent l’arrêt du glivec et une reprise à dose inférieure.

QUESTIONS EN COURS

1. Apparition de résistance :
   à la présentation des études à l’ASCO, aucun patient n’avait présenté de progression après réponse ou stabilité.
   Dans les LMC, des cas de progression secondaire sont apparues. De rares patients porteurs de GIST à ce jour ont une progression secondaire. Le taux d’échappement ainsi que la durée médiane de sa survenue sont totalement inconnus.
   
   
2. Pourquoi existe-t-il des progressions ?
   - analyse de nouvelles mutations en cours,
   - statu de CD 34 : plus de PD dans les CD 34-.
   
   
3. peu de RC : mais analyse de la réponse très difficile
   L’analyse de la réponse suivant les critères OMS utilisés en chimiothérapie ne semblent que peu intéressante dans ce type de traitement. La variation des images scannographiques est importante , avec modifications complète des images qui s’homogénéisent sans véritable variation de taille. Le PET-scan serait beaucoup plus intéressant pour évaluer la réponse sur des critères d’activité métabolique. 86% des patients étaient répondeurs au PET-Scan contre 59% pour le scan ou l’IRM dans l’étude américaine.
   
   
4. La durée de traitement n’est pas définie : à vie ??
   L’EORTC prépare une étude testant deux durées de traitement en phase non résécable. 1an contre jusqu progression ? en cours de discussion.
   
   
5. Existe-t-il des toxicités tardives ?
   c-kit est ubiquitaire dans l’organisme. Nous n’avons pas de recul sur plusieurs années de traitement ou post-traitement.
   
   
6. Le coût :
   2505 euros par mois/ patient.

DEVELOPPEMENTS EN COURS

Glivec en situation adjuvante :

• ACOSOG Z9000
  • Phase II adjuvante ,GIST à haut risque (T>10 cm, rupture tumorale, hémopéritoine, .. ;)
  • Glivec : 400 mg/j pendant 1 an.
• ACOSOG Z9001
  • Phase III randomisée, Glivec versus placébo
  • GIST (R0, R1)avec au moins une des caractéristiques suivantes :
  • T>3cm, rupture tumorale, hémopéritoine..
  • Glivec 400 mg/j pendant 1 an.

Glivec en situation néo-adjuvante :

• RTOG 0132 :
  • GIST localement avancée « opérable » ou
  • GIST en rechute loco-régionale « opérable »
  • Glivec : 600 mg/j pendant 2 mois puis chirurgie maximaliste (R0 non obligatoire) puis Glivec pendant 2 ans en adjuvant.

GIST - GLIVEC : RECOMMANDATIONS EORTC

CONCLUSIONS

Le glivec représente le premier traitement spécifique d’une anomalie moléculaire à l’origine d’une tumeur solide. Cette nouvelle approche thérapeutique permet de révolutionner le pronostic des patients atteints de tumeur stromale métastatique ou non résécable. Les médianes de survie de ces patients dans cette indication ne sont pas encore connues. De nombreuses questions restent en suspens : durée de traitement, toxicités tardives, intérêt en adjuvant .